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文章作者:管理一号 | 2019-01-07
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      大脑的一些神经细胞内,有一种tau蛋白本来起着保持细胞安稳的效果,当它们过错折叠并反常集合,或许引起神经原纤维缠结,致使细胞受损和逝世。这种病理特征是阿兹海默病(AD)患者的重要临床标志,也和其他一些tau蛋白相关的失智症、脑外伤等有密切关系。

 

▲AD患者海马区的神经元中出现神经原纤维缠结(图片来源:参考资料[2])

曩昔的研讨观察到一种现象:在AD前期,某些脑区(比方内嗅皮层)的有些神经元好像总是首战之地被攻陷,另一些神经元则不会被缠结的tau蛋白阻塞,有时乃至两者相邻却命运不同。为什么会有这种不同?

  近来宣布在《天然》子刊《Nature Neuroscience》上的一项研讨发现了背面的原因:神经细胞内担任打扫有毒tau蛋白的“分子打扫体系”效果严重,当胞内的“主力清洁工”力有不逮时,神经元就更简单遭受AD损害。

 

“咱们以为,脑细胞中很早就有一种内涵差异让tau蛋白在有些部位更简单集合,或许这就解说了为什么某些脑区和某些神经元在AD前期简单受tau蛋白缠结的损伤。”这项研讨的首要作者、现任职于俄亥俄州立大学的Hongjun Fu博士介绍。

 

▲本研究的主要作者Hongjun Fu博士(图片来源:The Ohio State University)

清扫系统怠工,垃圾蛋白堆积

该研讨的首要担任人之一、哥伦比亚大学的Karen Duff教授与其搭档开发了模仿AD发病进程的动物模型,这些小鼠的内嗅皮层过量表达tau蛋白。查看这些小鼠后发现,无论是首先受tau蛋白影响的内嗅皮层,仍是在AD后期延伸所至的新皮层中,病理性tau蛋白在兴奋性神经元中集合得更多,一起相应脑区中的兴奋性神经元也比按捺性神经元丢掉得更多。相似的,在AD患者身后的尸检成果显现,反常的tau蛋白集合首要发生在受影响脑区的兴奋性神经元内。


  为什么脑中这类神经元中更简单遭到tau蛋白缠结的损伤?为了解开这个谜题,研讨团队利用了一种新技能——单核RNA测序技能,来调查细胞内的基因表达。经过比对AD患者和正常人身后的大脑安排,研讨人员“排查”与tau蛋白集合和铲除有关的基因信号,发现在有tau蛋白集合的神经元内,细胞内担任铲除作业的一些基因功率不高。换言之,房间内废物蛋白堆积,或许是因为担任打扫的清洁工不卖力。
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  为了承认这一点,研讨人员在小鼠的神经元内进行了查验。在与tau蛋白铲除有关的一组基因中,研讨人员找出了其间的中心基因BAG3。他们人为下降小鼠神经元内的BAG3水平,公然发现tau蛋白堆积了起来;而增强BAG3表达,神经元便得以脱节剩余的tau蛋白。

 

或许带来治疗AD的新希望

有关tau蛋白的研讨结果总能触动AD医治研制者的心。迄今为止,人们一直在尽力提出医治AD的有用办法。比方,本月早些时候,美国加州大学洛杉矶分校的研讨团队发现了介导tau蛋白过量表达的两个保存基因网络。前不久,礼来(Lilly)公司宣告与AC Immune协作研制靶向tau蛋白的AD立异疗法。


  “假如咱们可以开发什么疗法来支撑细胞内阻挠tau蛋白集合的内涵铲除机制,那么咱们或许就可以减缓、乃至防备AD在内的tau蛋白相关神经退行性疾病。” Karen Duff教授说。
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